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NOTE AFSSAPS
Mise à jour du 16/05/2007



Référentiel national des interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses et cytochromes

 

   

I Généralités

Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux. Ils se répartissent en familles (CYP 1-2-3) et sous-familles (CYP A1-2C-2D-3A).
Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants :
- CYP 1A2
- CYP 2C8
- CYP 2D6
- CYP 3A4
Le métabolisme des médicaments, principalement hépatique, fait intervenir :
- le plus souvent plusieurs CYP
- plus rarement un seul CYP ou un CYP préférentiel : c'est dans ces circonstances que le risque d'interaction est le plus élevé.

Chez l'homme, le CYP 3A4 est quantitativement le plus important; il représente 30% du contenu hépatique en CYP et est également présent au niveau intestinal (entérocytes). Environ la moitié des médicaments métabolisés le sont par l'intermédiaire du CYP 3A4.
Une liste non exhaustive de médicaments (principes actifs) métabolisés préférentiellement par un CYP, et donnant lieu à des interactions cliniquement significatives, est présentée dans le tableau ci-dessous.

 

II Modifications d'activité des CYP

1 Augmentation de l'activité des CYP

Elle est le fait de substances inductrices, majorant la synthèse et l'activité des CYP (cf.tableau):
- alcool (en prise chronique)
- tabac
- millepertuis
- certains médicaments : principalement des anti-infectieux et des antiépileptiques.

L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne principalement les CYP 2C et 3A.
L'induction est progressive et atteint sont maximum en 10 à 15 jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de l'inducteur.

 
2 Diminution de l'activité des CYP


Elle est le fait de substances inhibitrices, principalement médicamenteuses :
- antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases, antagonistes des canaux calciques, bradycardisants (cf.tableau)
- jus de pamplemousse

L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus souvent au niveau d'un seul CYP.
L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est rapide et répond schématiquement à deux mécanismes :
- une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur
- une compétition au niveau d'un même CYP entre 2 substances :
            - administrés simultanément
            - fixés et métabolisés par le même CYP

Ce deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d'une affinité de la substance inhibitrice pour le CYP considéré, qui est supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de leur degré d'affinité pour un CYP donné, certains médicaments peuvent, dans ces conditions, se comporter comme des inhibiteurs du métabolisme de médicaments moins affines, mais aussi avoir leur métabolisme inhibé par d'autres médicaments plus affines.

 

III Conséquences pratiques

1  Au moment de l'AMM, les principales voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être identifiées (information précisée dans la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

En cas de prescription d'une association médicamenteuse, il convient de vérifier la présence d'inducteurs ou d'inhibiteurs (cf.tableau).
- leur association à des médicaments à risque doit être prises en compte et se révèle d'autant plus problématique, voire dangereuse, que la marge thérapeutique du médicament associé est étroite;
- les inducteurs, en accélérant le métabolisme de certains médicaments, peuvent, par diminution de leur concentrations plasmatiques, entraîner des diminutions notables d'efficacité aux conséquences :
            - graves (par exemple, rejet de greffe en présence d'immunosuppresseurs)
            - inattendues (par exemple, échec d'une contraception orale);
- les inhibiteurs, en ralentissant le métabolisme de certains médicaments peuvent, par augmentation de leurs concentrations plasmatiques, majorer le risque d'effets indésirables avec des conséquences parfois graves (par exemple, torsades de pointes en présence de cisapride ou rhabdomyolyses en présence de statines).

3  Dans certains cas, pour contrebalancer l'effet de l'interaction, il est recommandé de modifier la posologie du médicament associé à un inducteur ou à un inhibiteur :
- augmentation avec un inducteur;
- diminution avec un inhibiteur.

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  L'adaptation posologique préconisée peut parfois être guidée:
- par la mesure des concentrations plasmatiques du médicament  associé, fréquemment disponibles en cas de médicaments à marge thérapeutique étroite : immunosuppresseurs, anticonvulsivants, théophylline, inhibiteurs de protéases...
- par le suivi d'autres paramètres : anticoagulants oraux et INR, antiarythmiques et ECG...
Dans tous les cas, ces contrôles ne dispensent pas d'un suivi clinique.

5 L'arrêt d'un inducteur ou d'un inhibiteur doit s'accompagner :
- d'un retour à la posologie initiale du médicament associé,
- d'un suivi d'autant plus rigoureux que le médicament associé a une marge thérapeutique étroite.


Principaux cytochromes (CYP), principes actifs à risque interactif métabolisés par ces CYP, inhibiteurs et inducteurs

CYP

PRINCIPES ACTIFS

INHIBITEURS

INDUCTEURS

1A2

- clozapine
- tacrine NSFP
- théophylline

- énoxacine
- fluvoxamine

- alcool (en prise chronique)
- tabac
- millepertuis

anticonvulsivants
 . carbamazépine
 . phénobarbital
 . phénytoïne

anti-infectieux :
  . rifampicine
  . rifabutine
  . éfavirenz
  . névirapine
  . griséofulvine

2C8

- répaglinide
- rosiglitasone

- gemfibrozil

2D6

- flécaïnide, propafénone
- métoprolol

- fluoxétine, paroxétine
- quinidine
- thioridazine

3A4

- ergotamine
- dihydroergotamine
- amiodarone, disopyramide
- midazolam, triazolam, zolpidem
- cisapride
- ifosfamide
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
- alfentanil, fentanyl, méthadone
- pimozide
- sildénafil, tadalafil, vardénafil
- simvastatine, atorvastatine,  
  cérivastatine NSFP...

- Jus de pamplemousse
- amiodarone
- diltiazem, vérapamil
- kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, atazanavir...
- érythromycine, clarithromycine, josamycine

Réf. : Thesaurus : référentiel national des interactions médicamenteuses Afssaps (www.afssaps.sante.fr)