Référentiel
national des interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses et cytochromes
I Généralités
Les
cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans
le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment
médicamenteux. Ils se répartissent en familles (CYP 1-2-3) et
sous-familles (CYP A1-2C-2D-3A).
Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le
métabolisme des médicaments sont les suivants :
- CYP 1A2
- CYP 2C8
- CYP 2D6
- CYP 3A4
Le métabolisme des médicaments, principalement hépatique, fait
intervenir :
- le plus souvent plusieurs CYP
- plus rarement un seul CYP ou un CYP préférentiel : c'est dans ces
circonstances que le risque d'interaction est le plus élevé.
Chez l'homme, le CYP 3A4 est quantitativement le plus
important; il
représente 30% du contenu hépatique en CYP et est également présent au
niveau intestinal (entérocytes). Environ la moitié des médicaments
métabolisés le sont par l'intermédiaire du CYP 3A4.
Une liste non exhaustive de médicaments (principes actifs) métabolisés
préférentiellement par un CYP, et donnant lieu à des interactions
cliniquement significatives, est présentée dans le tableau ci-dessous.
II Modifications d'activité des CYP
1 Augmentation de
l'activité des CYP
Elle est le fait de substances inductrices, majorant la
synthèse et
l'activité des CYP (cf.tableau):
- alcool (en prise chronique)
- tabac
- millepertuis
- certains médicaments : principalement des anti-infectieux et des
antiépileptiques.
L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne
principalement les CYP 2C et 3A.
L'induction est progressive et atteint sont maximum en 10 à 15 jours.
De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de
l'inducteur.
2 Diminution de l'activité des CYP
Elle est le fait de substances inhibitrices, principalement
médicamenteuses :
- antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases,
antagonistes des canaux calciques, bradycardisants (cf.tableau)
- jus de pamplemousse
L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus
souvent au
niveau d'un seul CYP.
L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est rapide et répond
schématiquement à deux mécanismes :
- une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur
- une compétition au niveau d'un même CYP entre 2 substances :
- administrés simultanément
- fixés et métabolisés par le même CYP
Ce deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte
d'une
affinité de la substance inhibitrice pour le CYP considéré, qui est
supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de leur degré
d'affinité pour un CYP donné, certains médicaments peuvent, dans ces
conditions, se comporter comme des inhibiteurs du métabolisme de
médicaments moins affines, mais aussi avoir leur métabolisme inhibé par
d'autres médicaments plus affines.
III Conséquences pratiques
1
Au moment de l'AMM,
les principales voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être
identifiées (information précisée dans la rubrique "Propriétés
pharmacocinétiques").
2 En cas de prescription d'une
association
médicamenteuse, il convient de vérifier la présence d'inducteurs ou
d'inhibiteurs (cf.tableau).
- leur association à des médicaments à risque doit être prises en
compte et se révèle d'autant plus problématique, voire dangereuse, que
la marge thérapeutique du médicament associé est étroite;
- les inducteurs, en accélérant le métabolisme de certains médicaments,
peuvent, par diminution de leur concentrations plasmatiques, entraîner
des diminutions notables d'efficacité aux conséquences :
- graves (par exemple, rejet de greffe en présence d'immunosuppresseurs)
- inattendues (par exemple, échec d'une contraception orale);
- les inhibiteurs, en ralentissant le métabolisme de certains
médicaments peuvent, par augmentation de leurs concentrations
plasmatiques, majorer le risque d'effets indésirables avec des
conséquences parfois graves (par exemple, torsades de pointes en
présence de cisapride ou rhabdomyolyses en présence de statines).
3 Dans certains cas, pour
contrebalancer l'effet de l'interaction, il est recommandé de modifier
la posologie du médicament associé à un inducteur ou à un inhibiteur :
- augmentation avec un inducteur;
- diminution avec un inhibiteur.
4 L'adaptation posologique
préconisée peut parfois
être guidée:
- par la mesure des concentrations plasmatiques du médicament
associé, fréquemment disponibles en cas de médicaments à marge
thérapeutique étroite : immunosuppresseurs, anticonvulsivants,
théophylline, inhibiteurs de protéases...
- par le suivi d'autres paramètres : anticoagulants oraux et INR,
antiarythmiques et ECG...
Dans tous les cas, ces contrôles ne dispensent pas d'un suivi clinique.
5 L'arrêt d'un inducteur ou d'un
inhibiteur
doit s'accompagner :
- d'un retour à la posologie initiale du médicament associé,
- d'un suivi d'autant plus rigoureux que le médicament associé a une
marge thérapeutique étroite.
Principaux cytochromes (CYP), principes
actifs à risque interactif
métabolisés par ces CYP, inhibiteurs et inducteurs
CYP
|
PRINCIPES ACTIFS
|
INHIBITEURS
|
INDUCTEURS
|
1A2
|
- clozapine
- tacrine NSFP
- théophylline
|
- énoxacine
- fluvoxamine
|
- alcool (en prise chronique)
- tabac
- millepertuis
anticonvulsivants
. carbamazépine
. phénobarbital
. phénytoïne
anti-infectieux :
. rifampicine
. rifabutine
. éfavirenz
. névirapine
. griséofulvine
|
2C8
|
- répaglinide
- rosiglitasone
|
- gemfibrozil
|
2D6
|
- flécaïnide, propafénone
- métoprolol
|
- fluoxétine, paroxétine
- quinidine
- thioridazine
|
3A4
|
- ergotamine
- dihydroergotamine
- amiodarone, disopyramide
- midazolam, triazolam, zolpidem
- cisapride
- ifosfamide
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
- alfentanil, fentanyl, méthadone
- pimozide
- sildénafil, tadalafil, vardénafil
- simvastatine, atorvastatine,
cérivastatine NSFP...
|
- Jus de pamplemousse
- amiodarone
- diltiazem, vérapamil
- kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole
- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, atazanavir...
- érythromycine, clarithromycine, josamycine
|
Réf.
: Thesaurus : référentiel national des interactions médicamenteuses
Afssaps (www.afssaps.sante.fr)
|